چکیده
باوجود بهبود مراقبت‌های بهداشتی و درنتیجه افزایش امید به زندگی جامعه انسان‌ها، سرطان خود را به‌عنوان دومین عامل مرگ‌ومیر معرفی می‌کند. اگرچه زیست‌شناسان تاکنون تلاش زیادی برای تحقیقات درباره سرطان انجام داده‌اند، اما هنوز راه درازی در پیش داریم تا بتوانیم سرطان را به‌طور مؤثر درمان کنیم. یک رویکرد جالب در زیست‌شناسی سرطان، یادگیری از سازوکار مقاومت طبیعی و یا تمایل به سرطان‌زایی است. گونه‌ها و بافت‌های مقاوم به سرطان مدل‌های قابل‌تأملی هستند که مطالعه آن‌ها سازوکارهای مقاومت به سرطان ذاتی که در طول سیر تکامل به وجود آمده‌اند را روشن می‌کند. از سوی دیگر، بعضی نشانگان (سندرم‌ها) و عوامل خطر، احتمال ابتلا به سرطان را افزایش می‌دهند و آشکار ساختن سازوکارهای زمینه‌ای آن‌ها، دانش و آگاهی ما را در مورد فرآیند تشکیل سرطان افزایش می‌دهد. در این مقاله، مقاومت طبیعی و تمایل ابتلا به سرطان و سازوکارهای شناخته‌شده موجودات زنده  را بررسی می‌کنیم. آگاهی بیشتر از این پدیدهای طبیعی به طراحی تحقیقات سرطان در آینده کمک می‌کند و در نهایت می‌تواند منجر به توسعه رویکردهای درمانی سرطان‌های جدید شود.

1.مقدمه
سرطان دومین عامل مرگ‌ومیر است که در سال 2020 باعث مرگ انسان‌های زیادی شده است. سرطان با تکثیر کنترل­نشده سلولی و تهاجم به بافت‌های اطراف ایجاد می‌شود. تغییرات مولکولی که باعث سرطانی شدن سلول‌های طبیعی می‌شوند شامل اختلال در ژن‌های سلول‌های سرطان‌زا و یا ژن‌های سرکوب‌کننده تومور از طریق جهش ژنتیکی یا انحرافات اپی‌ژنتیکی هستند که می‌توانند موروثی یا ناشی از عوامل سرطان‌زا باشند. باوجوداین شباهت‌ها، هر نوع سرطان به‌طور متفاوتی است. هرکدام معمولاً ویژگی‌هایی را حفظ می‌کنند که یادآور بافت سالم مربوطه است. به‌علاوه تنظیم‌کننده‌های کلیدی توسعه سرطان می‌توانند در موارد مختلف متفاوت باشند. میزان بروز سرطان به عوامل زیادی مانند سن، جنس، سبک زندگی و محل ایجاد سرطان مرتبط است. معمولاً جانداران چند سلولی به سرطان مبتلا می‌شوند بااین‌حال، میزان بروز سرطان در بین گونه‌ها ثابت نیست. برخی از گونه‌ها بسیار مقاوم به سرطان هستند و درک سازوکار مقاومت طبیعی آن‌ها در برابر سرطان ممکن است در یافتن رویکردهای درمانی سرطان کمک کند.

در این بررسی، به مطالعه طبیعی استراتژی‌هایی که موجودات زنده برای ایجاد مقاومت در برابر سرطان و برجسته کردن سازوکار‌های مولکولی که محافظت در برابر تومورزایی در سطوح سلولی و بافتی را مورد استفاده قرار می‌دهند، پرداخته می­شود. همچنین برخی بیماری‌های انسانی که بر میزان بروز سرطان تأثیر می‌گذارند مورد بحث و بررسی قرار گرفته می­شود و به برخی از استعدادهای طبیعی سرطان نیز اشاره می­شود.

2. برخی از گونه‌های جانوری مقاومت بالایی در برابر سرطان از خود نشان می‌دهند.

نه‌تنها انسان به سرطان مبتلا می‌شود، بلکه بیشتر حیوانات مستعد ابتلا به سرطان هستند. بااین‌حال، بروز و شیوع سرطان‌ها در میان گونه‌های مختلف جانوری به‌طور گسترده‌ای متفاوت است. این مشاهدات به‌عنوان مبنایی برای تحقیقات در مورد سازوکار‌های مقاومت طبیعی به سرطان در برخی گونه‌ها عمل می‌کند. اطلاعات کمی در مورد سازوکار‌های دقیق ایجاد مقاومت در برابر سرطان در برخی از گونه‌های جانوری وجود دارد، به‌ویژه به این دلیل که دانش کنونی عمدتاً به مطالعات روی حیوانات باغ‌وحش و حیوانات خانگی محدودشده است که ممکن است بر نتایج حاصل از چنین تحقیقاتی تأثیر بگذارد. انواع سرطان و میزان بروز آن‌ها در انسان با سایر حیوانات حتی در مقایسه با نزدیک‌ترین خویشاوند ما، یعنی شامپانزه‌ها هم متفاوت است. در حال حاضر، بیشترین انواع سرطان در انسان عبارت‌انداز: سرطان ریه 11%، سرطان سینه‌زنان 11.7% و سرطان کولورکتال 10% که به‌شدت با سایر گونه‌های حیوانی ازجمله پستانداران غیرانسانی متفاوت است. الگوی متمایز رشد سرطان در انسان ممکن است به دلیل استرس، تغذیه نامتعادل و رفتارهای گونه‌ای خاص، مانند سیگار کشیدن یا مصرف مواد غذایی تصفیه‌شده باشد. علاوه بر این، افزایش امید به زندگی در انسان امکان بروز سرطان‌های پیری را فراهم می‌کند که در اجداد ما که طول عمر کوتاهی داشتند، دیده نمی‌شد. سرطان در حقیقت جهش‌های ژنتیکی و ناهنجاری‌های ژنی است. یک سلول درنتیجه جهش‌ها و انحرافات واردشده به ماده ژنتیکی خود، تکثیر کنترل‌شده خود را از دست می‌دهد. عوامل محیطی می‌توانند به‌عنوان منابع مستقیم یا غیرمستقیم برای تغییرات ژنتیکی عمل کنند، عواملی که مستقیماً باعث جهش‌های ژنتیکی می‌شوند، مانند دود سیگار یا تابش اشعه ماوراءبنفش خورشید، جهش‌زا هستند. بااین‌حال، تقسیم سلولی یک فرآیند ذاتاً مستعد خطا است؛ بنابراین، می‌توان انتظار داشت که حیوانات بزرگ‌تر و یا با عمر طولانی‌تر حاوی تعداد بسیار بالاتری از سلول‌هایی که برای مدت طولانی‌تری در معرض محیط قرار می‌گیرند، جهش‌های بیشتری را جمع‌آوری کنند و در مقایسه با موجودات کوچک‌تر، بروز سرطان بالاتری داشته باشند، بااین‌حال این‌چنین نیست. ریچارد پتو (Richard Peto,)، اپیدمیولوژیست، بیان می‌کند که تعداد سلول‌های انسان 1000 برابر سلول‌های موش است و 30 برابر بیشتر از موش‌ها عمر می‌کنند ولی با سرعتی متناسب با تعداد سلول‌های خود به سرطان مبتلا نمی‌شوند، این به پارادوکس پتو (Peto's paradox)) معروف است. همین مشاهدات هنگام مقایسه انسان با برخی از گونه‌های نهنگ هم صدق می‌کند. گونه‌های مختلفی با اندازه کوچک/بزرگ و طول عمر کوتاه/طولانی وجود دارند که سازوکار مقاومت طبیعی نامتناسبی در برابر سرطان نشان می‌دهند (شکل 1). این مشاهدات نشان می‌دهد که گونه‌های مختلف، استراتژی‌های گوناگونی برای ایجاد مقاومت در برابر سرطان ایجاد می‌کنند. تاکنون سازوکار‌های مقاومت سرطان در موش‌های دارای خال برهنه(naked mole-rats)، موش‌های دارای خال­کور(blind

mole-rats)، خفاش‌های با عمر طولانی (long-lived bats)، جوندگان کوچک مانند سنجاب (squirrels) و چینچیلا (chinchillas,)، نهنگ‌های سرکمانی (bowhead whales) و گونه‌های خاصی از فیل‌ها شناسایی‌شده است (شکل 2). این گونه‌ها ازنظر تکاملی دور هستند و سازوکار‌های مقاومت آن‌ها نسبت به هم متفاوت است که نشان می‌دهد این سازوکار‌ها چندین بار در طول تکامل، تکامل‌یافته و همگرا شده‌اند.

موش حفار برهنه ازجمله جوندگان هم‌اندازه موش خانگی هستند که حدوداً 30 سال عمر می‌کنند (6 برابر موش). این حیوانات هم در شرایط زندگی باغ‌وحش و هم در شرایط آزمایشگاه‌های تحقیقاتی در مقابل سرطان مقاوم می‌باشند. اندک موارد سرطان گزارش‌شده در موش‌های باغ‌وحش می‌تواند درنتیجه سبک زندگی نامتعادل آن‌ها مانند نور روز باشد. در این موش‌ها چندین سازوکار زمینه‌ساز مقاومت در برابر سرطان وجود دارد که از تشکیل رشد غیرطبیعی بافت که می‌تواند خوش‌خیم (غیرسرطانی) یا بدخیم (سرطانی) باشد در مراحل اولیه جلوگیری می‌کند. در مقایسه با سایر گونه‌ها، مدت‌زمان تکثیر سلول‌ها طولانی‌تر است که می‌تواند منجر به کاهش خطای همانندسازی در DNA شود.

موش کور (Spalax ehrenbergi) جونده‌ای با طول عمر 21 سال از خانواده Spalacidae است. موش کور دارای نسخه متفاوتی از ژن Tp53 با جهش آرژنین به لیزین است که از آپوپتوز (مرگ برنامه­ریزی شده) ناشی از هیپوکسی (کمبود اکسیژن) که به‌وسیله این پروتئین فعال‌شده، جلوگیری می‌کند. احتمالاً این جهش به دلیل نوع زندگی و قرار گرفتن طولانی‌مدت در شرایط محیطی کم اکسیژن ایجادشده است. جهش مشابهی در تومورهای مقاوم به هیپوکسی انسانی دیده می‌شود. سلول‌های این نوع موش فاقد پیری همانندسازی­شونده هستند، لذا فعالیت آنزیم تلومراز در موش کور در مقایسه با سایر جونده‌های کوچک زیاد است طبق انتظار حد تحمل تلورانس هیپوکسی و فعالیت تلومراز یاخته‌ای باید این گونه‌ها را نسبت به سرطان مستعدتر نماید. خفاش‌ها بیشتر از پستانداران هم‌اندازه خود زندگی می‌کنند، ولی به‌ندرت به سرطان مبتلا می‌شوند. به نظر می رسد، خفاش (Myotis Lucifugus)، با طول عمر 37 سال بیشترین عمر را دارد، از افزایش طول تلومرهای جایگزین (Alternative Lengthening of Telomeres (ALT)) برای جلوگیری از کوتاه شدن تلومرها استفاده می‌کند. فیل‌ها حدوداً 60-70 سال عمر می‌کنند. باوجود اندازه بزرگ و تعداد زیاد سلول‌های سوماتیک، به سرطان مقاوم هستند (شکل 1). نهنگ سرکمانی (Balaena mysticetus)، 211 سال عمر می‌کند و سازگاری‌های ضدسرطانی ازجمله نسخه‌های مازاد از سرکوب‌کننده‌های تومور و ژن‌های دخیل در پیری و محافظت در برابر سرطان را تکامل داده‌است. برخی دیگر از حیوانات نیز مانند سنجاب و چینچیلا به سرطان مقاوم هستند. بااین‌حال، سازوکار‌های پیشگیری از سرطان در این گونه‌ها به‌خوبی مطالعه نشده‌است؛ مانند موش حفار برهنه، سنجاب و چینچیلا دارای یک شکاف تکاملی در یک مکان ژنومی حاوی چندین ژن سرکوبگر تومور هستند که از کدنویسی چندین ژن ضدتومور جلوگیری می‌کند و در نتیجه مقاومت سرطانی بالاتری را برای حیوان ایجاد می‌کند.

برخی از بیماری‌ها مانند سندرم داون Down syndrome (DS)، سندرم لارون(LS) Laron Syndrome و بیماری‌های عصبی باعث کاهش بروز برخی سرطان‌ها می‌شوند (شکل 2). داده‌های بالینی نشان‌دهنده خطر کمتر بروز سرطان در بیماران مبتلا به بیماری‌های نورودژنراتیو است. تنها چند نوع سرطان ازجمله ملانوم بدخیم، سرطان پوست غیرملانوم و سرطان سینه با اختلالات نورودژنراتیو همبستگی مثبت نشان داده‌اند.

شکل1. میزان توده بدنی، طول عمر و مقاومت در برابر سرطان. هیچ ارتباطی بین توده بدنی و طول عمر یا توده بدن و مقاومت در برابر سرطان مشاهده نمی­شود.

شکل2. سازوکارهای مقاومت به سرطان در حیوانات، اندام ها و بیماری های مقاوم به سرطان. انواع مختلفی از سازوکارها در گونه­ها، سندرم­ها و اندام­های مختلف مقاوم به سرطان برای جلوگیری از توسعه سرطان استفاده می­شود.ALT، طولانی شدن جایگزین تلومرها؛  CCD، مرگ هماهنگ سلولی؛ HMM-HA: هیالورونان با جرم مولکولی بالا. کر. 21، کروموزوم 21; ECI، مهار تماس اولیه؛ GHR، هورمون رشد گیرنده؛ IGF1، فاکتور رشد شبه انسولین 1. IGF1R، گیرنده فاکتور رشد شبه انسولین 1. TSG، ژن سرکوب کننده تومور

سلول‌ها و بافت‌های مقاوم به سرطان و مستعد سرطان

همان‌طور که قبلاً ذکر شد، سرعت توسعه سرطان بین افراد و گونه‌ها متفاوت است. این حساسیت ذاتی به سرطان نیز در میان انواع سلول‌ها و اندام‌های مختلف متفاوت است و به دلیل عوامل مؤثر متعددی است (شکل‌های 2 و 3). اولین و قابل‌توجه‌ترین عامل میزان قرار گرفتن اندام‌ها در معرض مواد سرطان‌زا است. به همین دلیل، کارسینوم‌هایی که از بافت‌های اپیتلیال منشأ می‌گیرند مسلماً در انسان‌ها فراوان‌تر است. شیوع سرطان پوست در کشورهایی که لایه ازون در آن مناطق بیشتر تخریب‌شده است و بیشتر در معرض اشعه ماوراءبنفش نور خورشید قرار دارند بسیار بیشتر است. در افراد سیگاری و افرادی که در معرض بخارات فلزی قرار دارند سرطان ریه بیشتر است. افراد مبتلا به بیماری مزمن انسدادی ریه در معرض خطر بیشتری برای ابتلا به سرطان ریه هستند. مصرف الکل و تریاک و نوشیدنی‌های با دمای بالا در افراد باعث می‌شود اسید معده و صفراوی خود به‌عنوان مواد سرطان‌زای قوی عمل کنند. موارد بسیار نادری از سرطان در عضلات اسکلتی، قلبی و نورون‌ها گزارش‌شده است. در مقابل، اندام‌هایی مانند کبد و پانکراس که ذاتاً مستعد تکثیر هستند، احتمال ابتلا به سرطان در آن‌ها بیشتر است. آسیب فیزیکی با التهاب همراه است و سیتوکین‌هایی مانند فاکتور نکروز تومور (TNF)، فاکتور رشد اپیدرمی (EGF)، IL-6 و لیگاندهای WNT که به‌عنوان فاکتورهای رشد عمل می‌کنند نیز ترشح می‌شوند. علاوه بر این، سرعت گردش بافت رابطه مستقیمی با فراوانی سلول‌های بنیادی در یک بافت دارد. بافت‌هایی با تخریب و چرخش بیشتر (مانند پوست، روده و مری) باید به‌سرعت سلول‌های ازدست‌رفته را جبران کنند تا یکپارچگی و اندازه خود را حفظ کنند. این امر با کمک سلول‌های بنیادی بالغ یا سلول‌های پیش‌ساز در بافت اتفاق می‌افتد. پیشنهادشده است که بروز سرطان در یک بافت با درصد سلول‌های بنیادی بالغ در آن بافت ارتباط مستقیم دارد. مسیرهای سیگنالینگ تجدید شامل مسیرهای WNT، NOTCH و SHH فعال در سلول‌های بنیادی، به‌طور مشابه در سلول‌های سرطانی دوباره فعال می‌شوند. برخی از اندام‌ها به‌طور طبیعی در برابر سرطان مقاوم هستند، به‌طوری‌که موارد سرطان در آن‌ها گزارش نشده و یا بسیار نادر است. قلب، عضله اسکلتی، اپیدیدیم و کیسه منی ازجمله اندام‌های مقاوم به تومورزایی هستند. بیشتر موارد گزارش‌شده تومورهای قلبی عبارتند از تومورهای کاذب یا متاستازهای ثانویه نادر از سایر اندام‌ها. این موارد گزارش‌شده آن‌قدر نادر هستند که هیچ کارآزمایی بالینی یا دستورالعملی برای درمان سرطان قلب وجود ندارد. دلیل اصلی این مشاهدات، کنترل شدید چرخه سلولی سلول‌های قلب، کاردیومیوسیت‌ها (Cardiomyocyte) است. ازنظر تاریخی، اعتقاد بر این بود که کاردیومیوسیت‌ها پس از تولد تکثیر نمی‌شوند اما یک مطالعه نشان داده است که آن‌ها تا سن 20 سالگی از طریق میتوز و سیتوکینز می‌میرند. مشاهده شد که توانایی تکثیر کاردیومیوسیت ها با سن نسبت معکوس دارد؛ یعنی نوزادان دارای بالاترین درصد سلول‌های میتوزی هستند. کاردیومیوسیت‌های غیر تکثیرشونده در برابر این بدخیمی ممکن است از اندام بالغ محافظت کنند. اثرات ضد سرطانی ترشحات قلب جنین در in vitro و in vivo نشان داده‌شده‌اند. برخی از ژن‌های کدکننده پروتئین و/یا رونوشت‌های غیرکدکننده نیز ممکن است به فنوتیپ مقاوم به سرطان قلب کمک کنند، زیرا myomiRs یعنی microRNA های غنی‌شده در سلول‌های اسکلتی و ماهیچه‌های قلبی مانند miR-206، miR-1 و miR-133a/b نه‌تنها در سلول‌های عضلانی، بلکه در سلول‌های مختلف طبیعی و تمایزیافته نهایی در مقایسه با بافت‌های سرطانی متناظر آن‌ها تنظیم مثبت می‌شود. به دلیل متابولیسم اختصاصی کاردیومیوسیت‌ها و مصرف لاکتات آن‌ها، فرض می‌شود که سلول‌های قلبی با سلول‌های سرطانی برای استفاده از لاکتات با هم رقابت می‌کنند.

 نشان داده‌شده است که محیط‌های شرطی شده از کشت‌های قلبی میوسیت مشتق شده از سلول‌های بنیادی پرتوان انسانی به‌طور قابل‌توجهی رشد، کلون زایی و تهاجمی سلول‌های سرطانی ریه را در شرایط آزمایشگاهی مهار می‌کند که این نشان می‌دهد مقاومت بسیار بالا سرطان‌زایی قلب نیز ممکن است از عوامل سرکوب‌کننده تومور خاصی که در ترشحات کاردیومیوسیت‌ها وجود دارد نشات بگیرد.

سرطان اپیدیدیم نادر است و حدود 03/0 درصد از سرطان‌های مردانه را شامل می‌شود. این میزان با بیضه به‌عنوان اندام مجاور، پروستات با دومین شیوع سرطان در مردان و کلیه به‌عنوان اندامی با منشأ جنینی مشابه بسیار متفاوت است. از تعداد محدودی از موارد سرطان اپیدیدیم، حدود 80 درصد آن‌ها بدخیم نیستند. یک مطالعه نشان داده است که تکثیر شدیداً کنترل‌شده این سلول‌ها پروتئین DUSP6، یک آنتیمیتوژن، در سلول‌های اپیدیدیم بیش از حد بیان می‌شود، سطح کل اکسیژن و تشکیل گونه‌های اکسیژن فعال را کاهش می‌دهد لذا از آسیب اکسیداتیو به DNA جلوگیری می‌کند. این پارادوکس را می‌توان با بیان اپیدیدیم ژن‌های ضد تکثیر که فعالیت پروتئین‌های میتوژن را کنترل می‌کنند توضیح داد. برای مثال، پروتئین آنتیمیتوژن b-Myc قوی‌تر از پروتئین میتوژن c-Myc در سلول‌های اپیدیدیم بیان می‌شود. بافت‌هایی که از تاج عصبی منشأ می‌گیرند معمولاً مستعد ابتلا به سرطان هستند. سرطان‌های با منشأ تاج عصبی در دوران کودکی در مقایسه با سایر سرطان‌ها به‌طور نامتناسبی رخ می‌دهند و اغلب تهاجمی‌تر هستند. تاج عصبی یک بافت جنینی است که سلول‌های آن توانایی بالایی برای تحمل آن دارند.

شکل 3. مکانیسم های حساسیت اندام ها، بافت ها و سندرم های خاص به سرطان. جهش های ژنتیکی، عوامل خطر مختلف مانند دود سیگار و قرار گرفتن در معرض اشعه ماوراء بنفش، تعداد زیاد سلول های بنیادی در بافت های خاص و/یا سرعت چرخش بافت به افزایش حساسیت اندام ها، بافت ها و سندرم های خاص به سرطان کمک می کند.

سهم ژنتیک، جنسیت و نژاد در توسعه سرطان

در اینجا، ما بر روی عوامل ژنتیکی، جنسیت و نژاد به‌عنوان عوامل خطر سرطان تمرکز می‌کنیم. به‌طور متوسط، حدود 10 درصد از موارد سرطان، ارثی شناخته می‌شوند. افرادی که دارای جهش در ژن‌های BRCA1‌ و/یا BRCA2 هستند، احتمال بیشتری برای مبتلا شدن به سرطان‌های سینه، تخمدان و پروستات دارند. عامل دیگری که بر بروز سرطان و مرگ بر اثر آن تأثیر می‌گذارد، جنسیت است. مردان 20 درصد بیشتر شانس ابتلا به سرطان و 40 درصد بیشتر شانس مرگ بر اثر آن دارند. همچنین در الگوی سرطان بین مردان و زنان تفاوت‌هایی وجود دارد. برای مثال، میزان بروز سرطان کبد در مردان 3/6 درصد و در زنان 3 درصد است. این تمایز ممکن است به دلیل تفاوت در سبک زندگی باشد. استعمال دخانیات و اعتیاد به مواد مخدر در مردان شایع‌تر است و گزارش‌شده است که مردان ازنظر تاریخی در محل کار بیشتر در معرض مواد سرطان‌زا هستند. علاوه بر این، هورمون‌های جنسی نقش مهمی در ایجاد تفاوت در بروز سرطان بین جنسیت‌ها دارند. تومورهای تیروئیدی در زنان بیشتر از مردان اتفاق می‌افتد و نشان داده‌شده است که استروژن به‌عنوان عامل تکثیرکننده برای سلول‌های توموری جداشده از تومورهای تیروئید زنان عمل می‌کند.

قومیت نیز نقش مهمی در ابتلا به سرطان دارد. نرخ جهش BRCA در زنان یهودی بیشتر است. پروتئین‌های متابولیزه کننده ژنوبیوتیک مانند سیتوکروم ‌P450 دارای پلی‌مورفیسم‌های ژنتیکی هستند که بر کارایی آن‌ها تأثیر می‌گذارد. در مقایسه بین قومیت‌های آمریکایی بالاترین نرخ بروز تقریباً همه انواع سرطان و مرگ‌ومیر مرتبط با سرطان را در مردان آفریقایی-آمریکایی مشاهده می‌شود. آن‌ها همچنین در سنین پایین‌تر به سرطان کولورکتال مبتلا می‌شوند.

نتیجه‌گیری

 در طول تکامل، گونه‌های خاص سازوکار‌هایی را ایجاد کرده‌اند که به آن‌ها توانایی مقاومت طبیعی در برابر سرطان می‌دهد. این گونه‌های مقاوم به سرطان وجه اشتراک زیادی ندارند که این موضوع نتیجه‌گیری دقیق در مورد علل مقاومت آن‌ها را دشوار می‌کند. اندازه آن‌ها متفاوت است و ازنظر تکاملی فاصله دارند که این نتیجه‌گیری را تأیید می‌کند که آن‌ها به‌طور مستقل توانایی‌های مربوط به مقاومت در برابر سرطان را به دست آورده‌اند. تاکنون مطالعات در مورد سازوکار‌های مقاومت به سرطان، عموماً براساس مطالعات سلولی و مولکولی در مقیاس کوچک بوده‌اند. این مطالعات، اگرچه ارزشمند هستند، اما ازاین‌جهت محدود هستند که محققان، یک یا مجموعه کوچکی از ژن‌ها را بررسی می‌کنند؛ بنابراین، نتیجه این مطالعات، اگرچه درست است، اما ممکن است آن‌طور که ما انتظار داریم جامع نباشد. این کمبود مطالعات در مقیاس کوچک را می‌توان با استفاده از غربالگری در مقیاس بزرگ برطرف کرد. برخی از دستگاه‌های غربالگری در دسترس هستند مانند سیستم CRISPR-Cas که رایج‌ترین سیستم غربالگری مورداستفاده در حال حاضر است. شایان به ذکر است، این سیستم محدودیت‌های خاص خود را دارد که باید در برنامه‌ریزی مطالعات غربالگری در نظر گرفته. یکی از غربالگری‌های ممکن در سطح ژنوم با استفاده از سیستم CRISPR-Cas است که می‌تواند غربالگری برای یافتن ژن‌های دخیل در مهار تماس اولیه (ECI) سلول‌های فیبروبلاست برهنه موش باشد. ژن‌های برجسته در چنین مطالعه‌ای ممکن است به‌عنوان کاندیدایی برای دست‌کاری در تومورهای انسانی که توانایی مهار تماس را ازدست‌داده‌اند، عمل کنند.

مطالعات مقاومت در برابر سرطان با استفاده از مدل‌های حیوانی با توانایی‌های طبیعی ضدتومور، بینش‌های مهمی را در مورد سازوکار‌های توسعه و مقاومت سرطان ارائه کرده‌اند، اما محدودیت‌هایی نیز دارند. ازآنجایی‌که انسان‌ها و گونه‌های مدل به‌طور متفاوتی تکامل‌یافته‌اند، سازوکار‌های ضدتوموری مشاهده‌شده در گونه‌های مقاوم به سرطان ممکن است به‌طور مستقیم برای انسان قابل بیان نباشد. بااین‌حال، در مورد یادگیری از سندرم‌ها یا بافت‌های انسانی، یافته‌ها ممکن است مستقیماً برای طراحی رویکردهای درمانی استفاده شوند. کار با بیماران و بافت‌های انسانی محدودیت‌های خاص خود را دارد که بیشتر مربوط به مسائل اخلاقی است. بااین‌حال، صرف‌نظر از دشواری عملکرد، این مطالعات برای انسان ارزشمند هستند و باید فعالانه مورد توجه قرار گیرند. یکی از روش‌های ممکن برای سهولت استفاده از نمونه‌های انسانی، کشت بافت مورد نظر در شرایط in vitro/ex vivo در پلتفرم‌هایی مانند ارگانوئیدها و فناوری ارگان روی تراشه است. صرف‌نظر از منبع دانشی که به دست می‌آوریم، هرگونه اطلاعات در مورد سازوکار‌های مقاومت سرطان به‌عنوان پایه‌ای بالقوه برای درمان‌های جدید سرطان هستند.

Mohammad Masoudi1 ,Parisa Torabi2, Robert L. Judson-Torres3 , Reza Khodarahmi4, Sharif Moradi2, Natural resistance to cancer: A window of hope, Int. J. Cancer, 2023;1–12. DOI: 10.1002/ijc.34766.